如何看待复旦大学最新《自然》文章，「小分子胶水」成亨廷顿舞蹈病潜在新药？
要深入理解这项研究的意义和亮点，我们可以从几个方面来剖析：
1. 亨廷顿舞蹈病：一个棘手的遗传性疾病
首先，我们必须认识到亨廷顿舞蹈病的严峻性。这是一种常染色体显性遗传疾病，由HTT基因中的CAG三核苷酸重复序列异常扩增引起。这种扩增导致产生了含有额外谷氨酰胺残基的异常亨廷顿蛋白（mHTT）。mHTT在神经元中积累，并对大脑，特别是基底神经节区域造成进行性损伤，最终导致不可逆的运动障碍（舞蹈样不自主运动）、认知功能衰退和精神行为异常。目前，亨廷顿舞蹈病尚无治愈方法，现有的治疗手段主要是对症治疗，缓解症状，但无法阻止疾病的进展。因此，寻找能够靶向疾病根源的疗法，如抑制mHTT的产生或清除，是研究的重中之重。
2. “小分子胶水”的创新机制：精准定位与稳定结合
复旦大学的这项研究之所以引人注目，很大程度上在于其独特的作用机制——“小分子胶水”。这里的“小分子胶水”并不是指字面意义上的粘合剂，而是形象地描述了一种小分子化合物，它能够特异性地结合并稳定mHTT的一种特定构象。
传统的治疗策略往往试图通过RNA干扰（RNAi）或反义寡核苷酸（ASO）来降低mHTT的表达水平。这些方法通常需要进入细胞核内，通过降解mHTT的mRNA来实现。然而，它们在递送效率、脱靶效应和潜在的免疫原性等方面存在一些挑战。
而这项“小分子胶水”的独特之处在于：
靶向蛋白质本身，而非其mRNA： 它直接作用于已经产生的mHTT蛋白质。
利用蛋白质的“弱点”： mHTT由于其异常的谷氨酰胺重复序列，会形成一种不稳定的、易于聚集的构象。研究发现，该小分子能够“抓住”并稳定住mHTT的这种特定构象。
诱导蛋白酶体降解： 一旦小分子与mHTT结合并稳定其构象，这个复合物就更容易被细胞内的蛋白酶体系统识别和降解。蛋白酶体是细胞内负责清除异常或衰老蛋白质的主要途径。通过“搭便车”蛋白酶体，小分子胶水间接地实现了对mHTT的清除。
这种机制的优势在于，它直接解决了mHTT的“毒性产物”，并且通过蛋白酶体这一细胞内固有的降解通路来清除，理论上具有更高的选择性和效率。
3. 研究的亮点与进展：体外和体内的初步证据
这项《自然》文章的发表，意味着该研究已经取得了重要的初步证据，可能包括：
化合物的发现与筛选： 研究团队可能通过高通量筛选等方法，发现了能够特异性结合mHTT的候选小分子。
体外实验验证： 在细胞模型（例如，表达mHTT的神经母细胞瘤细胞系）中，证实了该小分子能够有效地结合mHTT，并显著降低mHTT的水平。同时，也可能展示了其对细胞毒性的改善作用。
体内动物模型研究： 这是将一项研究推向临床的关键一步。研究团队很可能在携带亨廷顿舞蹈病相关突变的动物模型（如基因改造的小鼠模型）上进行了实验。他们会评估该小分子能否通过血脑屏障，在大脑中有效积累，并降低患病动物模型中mHTT的水平，进而改善其运动障碍等临床表型。研究结果如果能够显示出显著的疗效和良好的安全性，将是这项工作的重大突破。
作用机制的深入阐释： 除了确定小分子能够结合mHTT并促进其降解，研究还可能进一步阐明了其结合的精确位点、结合的稳定性以及与蛋白酶体的相互作用机制。对作用机制的深入理解，有助于后续的药物优化和毒性评估。
4. 潜在的临床应用与未来挑战
这项研究的成功，为亨廷顿舞蹈病的治疗带来了新的曙光。如果能够成功转化为临床药物，它将有望成为首个能够直接靶向和清除疾病核心致病蛋白的疗法。
然而，从实验室研究到临床应用，道路依然漫长且充满挑战：
药物递送与脑渗透性： 虽然小分子药物通常比大分子药物更容易穿过血脑屏障，但有效的大脑浓度仍然是一个关键的考虑因素。需要优化化合物的药代动力学性质。
安全性与毒性评估： 即使是“特异性”的化合物，也可能存在脱靶效应或长期使用的潜在毒性。需要进行全面的临床前安全性评价，并最终在人体临床试验中验证其安全性。
个体化治疗的可能性： 亨廷顿舞蹈病的发病机制和疾病进展在不同个体之间可能存在差异，未来是否需要根据患者的具体情况进行个体化治疗，也值得探讨。
疾病的不同阶段： 该疗法对于早期发病患者和晚期患者的疗效可能有所不同，需要针对不同疾病阶段进行评估。
与其他疗法的联合应用： 未来是否可以与基因疗法、细胞疗法或其他药物联合使用，以达到更好的治疗效果，也是一个值得探索的方向。
总结：
复旦大学在《自然》杂志上发表的这项关于“小分子胶水”治疗亨廷顿舞蹈病的研究，是一项具有里程碑意义的工作。它提出了一种新颖的作用机制，能够特异性地结合并促进致病蛋白mHTT的降解，为开发首个能够靶向疾病根本原因的疗法提供了强大的科学基础和初步证据。这项研究不仅代表了对亨廷顿舞蹈病分子机制的深刻理解，更展现了中国在生命科学前沿研究领域的实力。我们对这项研究的未来发展充满期待，并希望它能早日转化为能够真正帮助患者的临床疗法。
网友意见
难得一见的临床需求与科学完美结合的研究。
HD领域的重大突破，文章亮点很多，知识量巨大。此回答包括研究解读、共同通讯作者之一撰写的论文背后的故事、及另一共同通讯作者的科研感慨。
太长不看型知友可在底部直接看总结摘要。
导读：
许多疾病由特定的致病蛋白积累引起，而特异性降解这些致病蛋白可以从根本上干预或治疗疾病，具有重要的科学及临床价值，给生物医药领域带来革命性进展。以亨廷顿病为例，引起该病的变异亨廷顿蛋白生化活性未知，无法依靠传统阻断剂阻断变异蛋白活性，而直接降低变异亨廷顿蛋白水平极具治疗前景。如何利用小分子药物特异性地降低致病蛋白而不影响对应的野生型蛋白水平是领域长期以来的一大难题。
在基因编辑、肿瘤免疫治疗等技术风靡全球生物医药市场的今天，小分子药物一下子变得不太受医药界和投资圈待见了，然而最近的蛋白降解靶向嵌合体技术——PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，一种双功能小分子，一端结合E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的配体，在体内小分子可以将将靶蛋白和E3酶拉近通过泛素—蛋白酶体途径降解）的出现，小分子靶向药物目最近风头正盛（基于PROTAC技术，2013年耶鲁的Craig Crews教授创办了公司Arvinas之后，从2015年开始，默沙东、罗氏、辉瑞等制药巨头先后投入了十多亿美元进行合作开发）。
在细胞体内有多种蛋白降解技术，泛素—蛋白酶体途径只是一种，对于某些神经退行疾病的关键靶蛋白来说PROTAC并不是那么好用【1,2】（具体有哪些局限性文末再讨论）。而今日Nature在线发表的一项来自复旦大学研究团队的开创性工作，创造性的地提出利用自噬小体绑定化合物（ATTEC）降解致病蛋白的概念，并通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了此类小分子偶联化合物。它们特异性结合自噬关键蛋白LC3及致病蛋白而不结合正常蛋白，将致病物质特异包裹进入自噬小体并降解。本项目最终实现了对致病变异亨廷顿蛋白的选择性降解，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。而基于ATTEC将致病蛋白特异性靶向自噬小体进行降解这一原创概念，可开发针对其它致病蛋白和致病物质的创新药，具有广阔的运用前景。
据BioArt了解，相关成果已申请多项发明专利，并获国际著名生物医药投资机构的大额投资计划。
研究解读
责编 | 兮、迦溆
亨廷顿病（或称亨廷顿舞蹈症）位列四大神经退行性疾病之一，临床表现为不自觉的肌肉抽搐、认知障碍、精神异常等症状。由于引起该病的变异亨廷顿蛋白（mHTT，Mutant huntingtin protein ）生化活性未知，无法靶向，传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。
2019年10月31日，复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦（yù）课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题等多学科团队通力合作在Nature杂志上以长文（Article）形式（BioArt注：本文在Nature没改版之前是按照编辑部给的Article要求来的，不过现在Nature改版后已不再区分Letter和Article）发表文章“Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds”，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC，Autophagosome Tethering Compounds）的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。
开辟新思路：“小分子胶水”助力细胞自噬“吞没”致病蛋白
既然运用阻断剂阻断或抑制致病蛋白的传统道路行不通，团队另辟蹊径，着眼于驾驭细胞自噬这一细胞内蛋白降解途径以有效降低变异亨廷顿蛋白水平。在自噬过程中，关键蛋白LC3被脂化后聚合扩增，形成膜结构，并将蛋白、脂类、细胞器等降解目标包裹于其中，形成完整的自噬小体（autophagosome），与溶酶体融合后，其中包裹的物质得以降解。
然而，自噬的降解功能强大，若自噬功能整体增强而缺乏特异性，会降解所有包裹进自噬小体的蛋白，这样一来，承担着神经保护功能的正常野生型亨廷顿蛋白以及其它发挥重要功能的蛋白也易被“误吞”。伤敌一千，却自损八百，并非理想之策。
如何在排除野生型亨廷顿蛋白的情况下，特异性地绑定致病蛋白进入自噬小体？团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC （Autophagosome Tethering Compounds），或称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。
至此，研究所得分子已具备满足理想条件的理论可行性，而是否可适用于动物细胞和人体细胞，通过给药达到预期功效，则需进一步研究验证。
团队发现，这四个化合物在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中，均可显著降低变异亨廷顿蛋白水平，而对野生型亨廷顿蛋白水平几乎没有影响，且起效浓度在纳摩尔级别（~10 nM）。
更令团队感到惊喜的是，“这四种化合物中有至少两种，可以跨过血脑屏障，并通过低剂量腹腔给药直接降低亨廷顿病小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平，而不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平，也改善了疾病相关的表型，为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。”鲁伯埙介绍道。
图为鲁伯埙教授今年5月份在BioArt共同组织的神经退行性疾病闭门会议（2019年（第一届）神经退行性疾病研究前沿论坛成功召开）上对该工作进行详细介绍。
学科新交叉：小分子芯片和光学检测技术实现高通量筛选
事实上，此类“小分子胶水”并不好找。若逐一对数千种化合物进行细胞分析检验，以从中甄别出符合理想性状的几种目标分子，无疑如大海捞针，这也一度成为团队研究道路上的一大障碍。
而复旦信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组的加盟则为“小分子胶水”的发现带来了新的可能。该课题组发展了基于小分子芯片（Small Molecule Microarray, SMM）和免标记斜入射光反射差（Oblique-Incidence Reflectivity Difference, OI-RD）技术的新型高通量药物筛选平台，能够快速、灵敏、无标记地从成千上万种小分子化合物中找到与靶标蛋白结合的小分子。
课题组将近四千种小分子化合物点样于芯片上，当靶标蛋白流过时，若它能够与固定在芯片上的特定小分子结合，则该位置的分子层厚度增加，这一微小变化即可被光学方法（斜入射光反射差技术）灵敏检测。采用这种新型的药物筛选方法，课题组共找到两种小分子，它们既能够与LC3蛋白结合，也能够与变异亨廷顿蛋白结合，但不与野生型亨廷顿蛋白结合。通过对具有类似结构的小分子化合物的检测，共获得四种可绑定LC3与变异亨廷顿蛋白的“小分子胶水”。
应用新前景：自噬小体绑定化合物打造药物研发新概念
团队决定打破砂锅问到底，进一步探究这些小分子化合物能够区分变异亨廷顿蛋白与野生型亨廷顿蛋白的内在机制。变异亨廷顿蛋白和正常蛋白结构基本无异，唯一的差别就在于变异蛋白含有过长的谷氨酰胺重复（polyQ）。而这些化合物之所以能够“明辨忠奸”，正是因为其可选择性地结合变异亨廷顿蛋白所特有的过长polyQ区域，根据这一特性对两者予以区分。
依据这一特性，团队意识到这些小分子化合物的用武之地也许远不止亨廷顿病这一种疾病。目前已知有九种polyQ疾病，都是由特定的含有过长polyQ的突变蛋白所导致。脊髓小脑性共济失调III型疾病就是一例，它是中国人群中发病率最高的polyQ疾病，临床表现为运动的协调障碍、无法维持躯体姿势和平衡等，可伴有突眼、腱反射亢进、面肌颤搐、肌痉挛等症状。团队利用复旦大学附属华山医院教授王坚课题组孙一忞医生提供的共济失调III型病人细胞进行了检测，发现这些化合物均可以有效降低引起该病的变异蛋白（polyQ长度为74）水平，而不影响其野生型蛋白水平（polyQ长度为27）。
“这些化合物不仅可能对亨廷顿病的治疗有效，也可能运用于其它polyQ疾病；自噬小体绑定化合物（ATTEC）这一药物研发新概念，也有望应用于其它无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。”谈及成果未来应用前景，鲁伯埙充满期待。
神经退行性疾病领域著名科学家Huda Zoghbi（美国科学院院士、HHMI研究员、2017年科学突破奖（breakthrough prizes）获得者，详见此前BioArt的报道：2017年度生命科学突破奖揭晓）为该研究撰写了专文评论同步发表于Nature，高度评价推荐了此项研究，同时为未来的努力方向提供了很好的建议：“在小鼠模型中长时程的临床前研究是确定长期治疗疗效的持续性和可靠性所必须的”。
据悉，鲁伯埙、费义艳和丁澦为该论文通讯作者，复旦大学博士生李朝阳、王岑、王紫英和朱成钢为第一作者。
论文背后的故事
鲁伯埙
1. 早在2012年就有这个想法，但是用我当时已知的技术做光筛选要投入几百万经费和很多人力，不知道能不能筛出来，不太敢做。后面青年教师俱乐部晚餐的时候了解了光科系费义艳老师的工作，有很好的方法，才得以实行。后来蛋白质生化方面有很多地方没有经验，机缘巧合下学院安排丁滪老师帮助我的工作，一下就推进起来了。
2. 开始筛选出两个化合物后检测效果并不好，重复过很多次准备放弃了。有次食堂聊天时受启发突然想到，我们一直按之前的经验主要较高浓度（10uM），而按照我们预测的“胶水”，可能在较高浓度下不起作用，因为胶水分子会分别跟两种蛋白结合，而不会把它们拉倒一起去。只有最合适的浓度，才会起比较好的效果。所以回去检测nM级别的各个浓度，就看到了效果。
3. 在寻找化合物与变异HTT蛋白结合位点时，我根据已有的基于领域已有权威文献提出了一个我认为很有可能的假说，即化合物识别了N17和Proline-rich domain的interface。按着这个假说，我设计了一套基于FRET的检测方法，让一个博士生和一个本科生做了很久，但是结果跟原本的假说越做越不符合。而那期间，我们的另一个项目则取得进展，提示了我另一种可能，即化合物识别的扩增polyQ的新浮现的特殊构象。一试之下果然如此，而且一下把药物的用途拓展到了别的polyQ疾病。
4. 文章数据基本在2018年9月就完成了，我给Nature和Cell投了Presubmission，很快都回信说感兴趣，邀请我投全文。其中Nature的编辑回信很长很认真，感觉是不是兴趣更大，所以后面投了Nature。中间还有个插曲，收到Presubmission回复当天还挺高兴的，结果反而不小心摔骨折了，而且骨折的是右臂，所以右手几个月不能动，工作和生活都靠左手，一直到2018年底才开始忍痛双手开工写文章，最后2月初投稿。
5. 投稿后一审意见很不错，不过还是有蛮多要补的实验。我们安排了五个参与实验室同时开始全力补实验，不到两个月就完成了。
6. 稿件接收后得知Huda Zoghbi院士会写News and Views评论，写信给她表示感谢，她回答说“It is really a beautiful study and I hope it can translate nicely. ”，并且给了很好的进一步研究的建议。
以上为共同通讯作者之一的丁老师今天发表在BioArt公众号的留言内容。
太长不看道友此处渡劫：
总的来说，复旦团队这项研究创造性的地提出利用自噬小体绑定化合物（ATTEC）降解致病蛋白的概念，并通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了此类小分子偶联化合物。它们特异性结合自噬关键蛋白LC3及致病蛋白而不结合正常蛋白，将致病物质特异包裹进入自噬小体并降解。本项目最终实现了对致病变异亨廷顿蛋白的选择性降解，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。而基于ATTEC将致病蛋白特异性靶向自噬小体进行降解这一原创概念，可开发针对其它致病蛋白和致病物质的创新药，具有广阔的运用前景。
原文链接：
参考文献
1、Winter, G. E. et al. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation.Science 348, 1376–1381 (2015).
2、 Lu, K., den Brave, F. & Jentsch, S. Pathway choice between proteasomal and autophagic degradation. Autophagy 13, 1799–1800 (2017)
制版人：小娴子
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