如何看待 Nature 研究揭示 CRISPR 介导的基因编辑造成大范围的 RNA 脱靶突变？
首先，咱们得明白 CRISPR 是个啥。它就像一把非常精确的“基因剪刀”，能够找到 DNA 的特定位置，然后进行剪切、替换或者插入新的基因片段。这项技术之所以这么令人兴奋，就是因为它的精准度极高，理论上可以精确地修改引起疾病的基因。但是，现在这项研究告诉我们，它的“眼睛”可能并不像我们想象的那么锐利，有时候会“看走眼”，在目标基因之外的地方也动了手脚。
这项研究最令人担忧的地方在于，它揭示的不是少数个别的 RNA 脱靶突变，而是“大范围”的。这意味着，在进行基因编辑的时候，除了我们想要修改的那个目标 DNA 序列之外，在很多其他的 RNA 分子上，也可能发生了意想不到的改变。这里的“RNA”大家可以理解成是 DNA 信息的“信使”，它负责把 DNA 的指令传递出去，让细胞知道该做什么。如果这个信使本身被改了，那么最终生产出来的蛋白质，也就是细胞的“工人”，可能就会出错，导致各种各样的后果。
研究的细节也挺有意思。科学家们发现，CRISPR 的一种关键组件，也就是那个负责识别和切割 DNA 的蛋白质（通常是 Cas9），在进行切割动作时，它的活性并不是完全局限于 DNA 上。它可能会“误闯”到 RNA 的世界里，对 RNA 进行加工。更棘手的是，这种“脱靶”效应似乎还不是单一的，而是会发生在相当多的 RNA 分子上。这意味着，一次基因编辑操作，可能在细胞里引发连锁反应，产生大量的“错误信息”，这些信息可能最终导致生产出功能异常的蛋白质，进而影响细胞的正常生理功能，甚至可能诱发新的疾病。
那么，这会对我们有什么影响呢？
首先，安全性问题被大大提升了。我们一直以来都对 CRISPR 的安全性保持谨慎，但这项研究的出现，无疑给这份谨慎加了码。如果基因编辑的脱靶效应如此普遍，那么我们在用它来治疗遗传性疾病时，就必须考虑这些潜在的长期风险。会不会因为一次成功的基因编辑，反而给患者带来新的、更难以预测的健康问题？这是需要我们必须认真评估和解决的。
其次，治疗的可预测性下降。我们希望基因编辑能够精确地修正致病基因，但如果编辑过程中伴随着大范围的 RNA 脱靶，那么最终的治疗效果就变得不那么可预测了。我们无法完全确定，在基因被“修正”的同时，身体的其他功能是否也受到了不利的影响。
再者，技术发展需要新的突破。这项研究也给 CRISPR 技术的发展指明了方向。我们需要开发更精准、更少脱靶的基因编辑工具。可能需要改进蛋白质的设计，让它们更专注于 DNA，或者开发新的识别机制，确保只有在目标 DNA 位置上才激活。另一方面，可能也需要开发更灵敏的检测技术，能够在基因编辑后，快速准确地筛查出所有的 RNA 脱靶事件，从而评估治疗的安全性。
当然，我们也不能因此就全盘否定 CRISPR 的价值。毕竟，这项技术仍然是目前最有潜力的基因疗法之一。这项研究更像是给我们在前行道路上亮起的一盏警示灯，提醒我们要更加谨慎、更加深入地去了解和优化这项技术。它激励着科学家们去寻找更安全的解决方案，去完善我们的认知。
总的来说，这项研究揭示的 CRISPR 介导的 RNA 脱靶突变问题，是对我们当前基因编辑能力的一次重要“体检”。它告诉我们，在追求技术突破的同时，对细节的关注和对潜在风险的评估同样至关重要。未来，我们需要在提高 CRISPR 的精准度、开发新的编辑工具以及建立更完善的安全评估体系等方面，付出更多的努力和智慧。这不仅仅是技术层面的挑战，更是对我们如何负责任地应用强大科技的深刻反思。
网友意见
标题党害死人啊，昨天晚上票圈里好些人转了这个推文
这个发现不是针对常规的CRISPR/Cas9技术，而是就这两年发现的一种Cas蛋白-gRNA介导的碱基编辑的技术，认为其存在着广泛的脱靶效应。
经典的CRISPR/Cas9技术类似于一段RNA定位到目标位置之后，用一个cas蛋白，像剪刀一样的把目标剪开，再借助同源修复或者别的修复，把这个剪开的接回去，接回去的过程中完成基因编辑。但是最近发现的这个技术，本质上不是把目标序列剪开，他用的Cas蛋白甚至是不具有DNA切割的能力的，而是借助另一种酶直接实现对目标碱基的改变，可以直接把C改成T，或者A改成G，具体机理是这样的：
这个技术同样存在PAM，存在编辑窗口，感兴趣的可以具体去看这篇文献
具体怎么评价，我只能说当时上课讲到这个的时候就觉得不靠谱，但是如果能限制APOBEC1的活性以及空间分布，这个技术也不一定就凉了。总的来说在基因编辑领域，越新的技术出幺蛾子的概率越高，Cas蛋白-gRNA介导碱基编辑技术，如果我没记错的话17年左右才开始出现的，一年多的时间发现脱靶什么的太正常了，不要大惊小怪的。
其实就算不脱靶，同义突变之后的序列的mRNA活性，以及其与一些lncRNA的互作都会受影响，所以临床的大范围的应用早得很呢
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说来惭愧，昨天和同学刚讨论过这新发现，看到TL上出现了这个问题就强答了，其实没好好看完那篇文献 。回答里 @麻瓜 解释的非常清楚，大神收下膝盖hhh
Nature这篇文章分两步，第一步告诉大家目前常用的基因编辑工具CBE（Cytosine Base Editor，胞嘧啶单碱基编辑器）除了修改DNA外，大量修改RNA，造成脱靶；第二步，改造CBE，RNA脱靶降低上千倍，解决了问题。
这里的CBE，指的是拿Cas9的蛋白骨架，融合胞嘧啶脱氨酶APOBEC产生的新酶。sgRNA引导Cas9去特定的基因组位置；APOBEC把DNA上的C变成T。两者融合，可以定点改造基因。
但其实APOBEC原本在人体主要负责把RNA上的C变成U，本身主要是个编辑RNA的酶(少数编辑DNA)。当时为了把它应用到DNA上，挑选了可以编辑DNA的APOBEC，做成目前版本的CBE。CBE的RNA编辑活性究竟有没有完全去除，还是个问题。
Nature这篇文章就是告诉大家，CBE的确会造成RNA脱靶，但这个问题被修复了。
这篇文章通讯作者是Editas联合创始人之一J. Keith Joung。Editas公司就是搞基因编辑的，CBE的RNA脱靶问题，早晚有人会发现，自然得解决问题。这次自己发文章优化了CBE，Editas股价还会大跌，有点意思。话说……股价有涨有跌才能赚钱么（手动微笑）。
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