强生新冠疫苗被美国叫停使用，同样因为血栓问题，腺病毒载体疫苗到底出了什么状况？还安全吗？第1页

dao-bi 网友的相关建议:

本文有点长，我从头梳理了阿斯利康事件，德国/挪威对阿斯利康疫苗出现血栓的研究，强生公司的回应，Gamaleya研究中心的回应，康希诺公司的回应。

先说一下核心观点：

不同腺病毒疫苗不一样，不能直接类比，我在很早的时候也提过。
目前发生血栓的概率很低，考虑与疫苗激活的相关自身免疫反应有关。
强生主动停止了疫苗在欧洲的推广，但回应认为目前证据不足以证明血栓是由强生疫苗引起的。
Gamaleya研究中心回应V星疫苗技术路线不同于阿斯利康和强生的疫苗，采用的都是成熟技术，并且临床试验和已经接种的人中未发现血栓。
康希诺公司回应采用的了解相对多的Ad5作为载体，目前没有收到血栓相关副作用的报告。

阿斯利康疫苗血栓副作用全追踪

2021年3月初，已经有媒体报道了这样的案例——

奥地利暂停使用了阿斯利康公司生产的新冠疫苗，是因为一个49岁的女性接种后死亡，死亡原因是出现了严重的凝血功能障碍。

但是这种严重的凝血功能障碍和新冠疫苗究竟有没有关系，当时还不知道。

我在这里啰嗦一句话，先后关系不等于因果关系，在疾病认知上，这是最最最常见的一个误区了。就拿每个人都知道的感冒为例，很多人会感觉上午受凉，下午会感冒，追溯往昔，就会觉得是受凉导致的感冒。

但这并不是真实的，感冒是一种病毒引起的感染性疾病，病毒感染才是感冒的真正原因，至于受凉与感冒的关系，有一种理论认为可能是受凉影响了人的免疫能力。

扯远了，话说回来，也正是开始层出不穷的案例，让各国开始意识到这个问题，研究新冠疫苗究竟会不会让人出现血栓。

3月18日，欧洲药品管理局（EMA）对外公开了他们的调查结果，整个调查报告洋洋洒洒写了很多，但是如果用一句话总结就是：没有发现疫苗与总体血栓风险增加有关，但是疫苗可能引起非常罕见的血栓病例，也没有限制这款疫苗的使用。

说人话就是说，阿斯利康的疫苗总体收益大于风险，可以继续打。

他们的研究报告主要说了这几点：

（1）该疫苗在抗击新冠方面的好处超过了副作用的风险，新冠本身就有增加血栓风险，并且可能是致命的；
（2）在接受该疫苗的人群中，该疫苗与血栓(血栓栓塞事件)的总体风险增加无关;
（3）没有证据表明血栓与特定批次疫苗或特定生产地点有关的问题;
（4）然而，该疫苗可能与与血小板减少有关的、非常罕见的血栓病例有关，包括罕见的脑血管血栓病例。

但是整个研究报告并没有给这件事盖棺定论，其他国家的研究人员继续研究着可能的机制。

3月19日，据《华尔街日报》报道，挪威奥斯陆大学医院、德国格赖夫斯瓦尔德大学的研究人员发现了阿斯利康疫苗导致脑血栓的可能机制：该疫苗可引发自身免疫反应，导致血液凝结在大脑中。

4月9日，这两个团队的文章发表在了权威的医学杂志——《新英格兰杂志》上

他们都报道了各自治疗的接种疫苗后出现血小板减少或者血栓的病人：

奥斯陆大学医院5位患者，其中3人死亡；
格赖夫斯瓦尔德大学报道了德国和奥地利的11位患者，其中6人死亡。

所有患者之前并未感染过新冠，也未使用肝素治疗，都发现D-二聚体水平升高、血小板因子4（PF4）-阴离子肝素复合物抗体水平升高，说明这个载体疫苗可能引起十分罕见的特殊自身抗体产生，引起血小板减少和血栓发生。这个病被称为疫苗诱导的免疫性血栓形成性血小板减少症（VITT）。

备注：

D-二聚体是来自血凝块分解的蛋白质片段。血凝块形成后通常会开始缓慢分解，并且此过程会将D-二聚体释放到血液中。有血栓形成时会升高。
血小板因子4（PF4）-阴离子肝素复合物抗体一般见于使用肝素后，导致血小板减少，但不会导致血小板活化；接种疫苗会出现该抗体，并且同时血小板活化（活化的血小板会聚在一起形成血栓）。

如果是未经治疗的血栓性血小板减少性紫癜，病死率可以高达90%，这种症状出现的概率虽然非常低，但是一旦出现是非常严重的影响，甚至是致命的。

这些研究相当于给了阿斯利康新冠疫苗一记重拳。

根据外媒报道，在欧盟已经注射了3400万剂阿斯利康的疫苗，截止4月初，已经发现了169例罕见的凝血功能障碍病例，大多数病例是，打疫苗2周内，60岁以下的女性。

随后，多个国家都对阿斯利康的新冠疫苗使用进行了限制，老年人可以接种。

而丹麦直接宣布将阿斯利康疫苗从国家新冠疫苗接种计划中移除。

阿斯利康疫苗严重副作用的事情还没有调查清楚，另一个公司疫苗又后院起火了——这次是强生公司的疫苗。

另1款疫苗后院起火——强生疫苗

在美国接种了约700万剂后，强生公司的新冠疫苗也发现6人出现罕见和严重类型的血凝块。4月13日CDC和FDA建议停止使用强生公司的新冠疫苗。

这6名都是18～48岁之间，女性，打疫苗1～3周内患病，其中1名妇女已经死亡，1名病危住院。

4月14日，强生公司公布了他们在免疫实践咨询委员会会议上的发言：

决定主动推迟我们的疫苗在欧洲的推广，并暂停所有杨森COVID-19疫苗临床试验的疫苗接种，同时我们更新对研究人员和参与者的指导。

4月16日，强生在《新英格兰杂志》上刊登了对于此次事件的解释：

这部分内容相对专业，我尽量用大白话说出来，大家可以先看看（读不懂的继续往下看）

（1）阿斯利康的疫苗没有优化S蛋白结构，所以会脱落S1，而强生的经过优化不会有这个反应。
（2）阿斯利康疫苗使用的是黑猩猩的腺病毒，是Ad D亚型，使用的柯萨奇病毒受体和其他可能的分子作为其细胞受体；而强生的使用的是AD26，是Ad E亚型，可以与CD46结合作为其细胞受体。所以生物学效应不一样。
（3）CVST是一种非常罕见的健康状况，迄今为止，Ad26 COV2 S疫苗接种者报告的事件发生在已发表的背景发病率范围内(0.2-1.57 / 10万人年)。——也就是没有增加发病率，这些报告的病例可能是偶合事件。
（4）需要更多的证据来澄清在接受Covid-19疫苗的人中观察到的血栓性血小板减少。

一句话版本是：我不是，我没有，我们不一样。

其他腺病毒载体疫苗情况如何？

目前被批准的新冠腺病毒载体疫苗除了阿斯利康、强生的以外，还有康希诺、Gamaleya研究中心的疫苗。

1.Gamaleya研究中心的回应

俄罗斯V星疫苗的研究机构做出了回应：

他们首先声明「所有基于腺病毒载体平台的疫苗都是不同的，不能直接比较。」

对于阿斯利康和强生公司的疫苗也分别做了解析：

阿斯利康的ChAdOx1-S疫苗使用黑猩猩腺病毒来递送抗原，该抗原由S蛋白与组织型纤溶酶原激活剂的前导序列结合而成。
强生公司的疫苗使用人类腺病毒血清型Ad26和经突变稳定的全长S蛋白。此外，它是使用PER.C6细胞系（胚性视网膜细胞）生产的，在其他注册产品中并未广泛使用。

俄罗斯的V星疫苗与前面两者不同：

Sputnik V是一种两成分疫苗，其中使用了5型和26型腺病毒。没有使用组织型纤溶酶原激活剂的片段，抗原插入片段是未修饰的全长S蛋白。
Sputnik V疫苗是用HEK293细胞系生产的，该细胞系长期以来一直安全地用于生产生物技术产品。
Sputnik V的质量和安全性得到保证，与其他疫苗不同，它使用4阶段纯化技术，该技术包括色谱的两个阶段和切向流过滤的两个阶段。
2021年4月9日发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究讨论了某些接种了其他疫苗的患者中血栓形成的原因可能是纯化不足，从而导致大量游离DNA的出现。纯化不充分或使用非常高剂量的目标DNA / RNA可能会导致激活血小板的患者抗体与疫苗本身和/或游离DNA / RNA的成分发生不良相互作用，而后者可能与PF4因子形成复合物。

因此，所有以上所有基于腺病毒载体的疫苗在结构和生产技术上都有显着差异。因此，没有理由也没有理由将一种疫苗的安全性数据推断为其他疫苗的安全性数据。

2.康希诺公司的回应

4月14日，康希诺公司在港交所发布公告：

截至本公告日，接种重组新型冠状病毒疫苗Ad5-nCoV的约百万人中未收到与血栓相关的严重不良事件的报告。

4月19日，康希诺董事长在接受采访时也做出了回应：

Ad5是经过了30多年各种研究，包括基因治疗、蛋白表达等一系列研究，疫苗也做了好几款。用Ad5载体研制的HIV疫苗举例道，尽管未成功，但它也用这种做法做过大量的人群。从这个角度上讲，Ad5的安全性和抗原呈递的特性是比较确定的。
但我认为从安全性上，从对Ad5的所有研究理解上来说，它更完善一些。

最后到了这里，今天要讲的也差不多了，不过最后啰嗦一句，我一开始就说新东西要慎重推广，遭到了不少抨击。我想现在这个说法应该能得到一些理解了。

慎重不代表否定，只是希望能得到稳扎稳打，新东西没出问题当然皆大欢喜，万一出问题了也好及时收手。而不是一开始就说肯定没问题。

zhuangshilihe 网友的相关建议:

牛津疫苗和强生疫苗相继出事，康希诺疫苗还是否安全？

最近欧美的两个腺病毒载体疫苗相继遇到血栓问题，我看到微博评论里也有一些朋友表达了对这个技术、以及同样采用这个技术的康希诺疫苗的担忧。我认为这种担忧是很正常的，但目前针对腺病毒载体疫苗与血栓之间的关系还在研究当中，我说一点我了解的东西。

一

关于腺病毒载体的新冠疫苗，目前已经获批的有四种，分别是牛津疫苗、大卫星疫苗、强生疫苗和康希诺疫苗。这几个疫苗我在之前的微博中都做了详细分析，感兴趣的朋友直接在我微博主页搜索就行，这里不再赘述，做个简表对比一下。

目前先后遇到血栓问题的是牛津疫苗和强生疫苗，出现问题的概率如下：

-根据挪威的数据，牛津疫苗在挪威接种了13万剂，出现了5例VITT（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，疫苗介导的免疫血栓性血小板减少症），其中有4人出现了严重的脑静脉血栓及颅内出血，最终有3人死亡。

-根据美国CDC的数据，强生疫苗接种了686万剂，出现了6例CVST（脑静脉窦血栓）。目前美国已建议暂停强生疫苗的接种。

总体来说，出现血栓问题的概率是罕见的，但问题是一旦出现，对于疫苗接种者来说可能是毁灭性的影响——挪威5例患者死亡3例。而从目前有限的统计来看，出现问题的很大一部分是中青年女性接种者。

二

腺病毒载体疫苗为何会导致血栓问题，首先你要了解两个问题

-什么是腺病毒？

-为何选择腺病毒作为疫苗载体？

腺病毒（Adenovirus, Ad）实际上是最常见的病毒之一，有一部分普通感冒就是腺病毒感染上呼吸道引起的。能感染人的腺病毒有五十几种，其中研究比较多的是C组的Ad5。

为何选择腺病毒作为疫苗载体，主要有几个原因

-腺病毒载体的生产工艺相对简单；

-腺病毒载体没有包膜，不容易被人体内的补体灭活；

-腺病毒载体携带的外源基因独立于靶细胞染色体外表达，没有插入激活癌基因的风险。

另外相比于传统的灭活疫苗，腺病毒载体疫苗能同时诱导较强的体液免疫和细胞免疫，这是非常重要的一个优势。所以在疫情伊始，腺病毒载体就作为很重要的一种新冠疫苗候选技术，许多国家竞相投入研究。

最终腺病毒载体疫苗也交出了一份不错的成绩单，目前已有四种疫苗上市，有效率都达到了WHO的规定，尤其是牛津疫苗，成为了最早被WHO认证的新冠疫苗，也是目前全世界运用最广的疫苗之一。

三

然而，腺病毒载体疫苗导致血栓，让人们不得不重新审视这类疫苗的安全性问题。

牛津疫苗的血栓问题研究在NEJM上发表了，我之前有详细写过

而NEJM昨天也发文报道了强生疫苗导致血栓问题的一例。虽然是不同的疫苗，强生这1例和挪威的5例具有相似性，尤其是患者的PF4（血小板因子4-聚阴离子复合物，PF4-polyanion complexes）抗体也呈阳性。这种抗体通常由于肝素治疗导致，由于肝素和PF4互相作用，导致血栓形成和血小板计数的下降。

实际上在过去二十年的一些研究当中，就发现腺病毒可能会对血小板产生影响。比如有研究发现腺病毒会与血小板上的CAR（柯萨奇-腺病毒受体）结合，引起血小板减少，另外腺病毒还可以通过另外两个途径进一步导致血小板减少：

（这段专业内容较多，可以直接跳过，不影响全文阅读）

1. 腺病毒经由血小板表面的CAR受体结合使其活化后，P-选择素暴露于血小板表面，通过位于白细胞表面的P-选择素配体（PSGL-1）结合，引起血小板-白细胞的聚集。

2. 腺病毒载体作用于小鼠后会引起黏附蛋白（VWF）水平升高，VWF与血小板相互作用，介导血小板迁移和黏附到暴露的内皮下膜，进一步诱导血小板-白细胞的聚集，引起血小板活化，加重血小板的减少。（(2011). 5型腺病毒载体与血小板减少的研究进展. 现代检验医学杂志, 26(005), 160-161.）

实际上绝大多数人感染腺病毒，或者接种腺病毒载体疫苗都不会出现严重问题。腺病毒载体疫苗为何在一部分人身上出现严重的血小板减少和血栓问题，目前还在研究当中。

四

而牛津疫苗和强生疫苗相继出事之后，人们不禁要问，另外两个腺病毒载体疫苗——康希诺和大卫星还安全吗？

4月14日，康希诺在港交所发布公告，重点有两点，第一，虽然同属腺病毒载体疫苗，但康希诺用的是Ad5，不同于牛津疫苗的黑猩猩腺病毒和强生疫苗的Ad26；第二，康希诺目前已经接种约百万人，没有收到血栓相关的严重不良事件报道。

而同样是回应，我个人认为大卫星疫苗的回应更好，干货满满，简直可以说是教科书级别的回应。

我们详细看看Gamaleya研究所的公告。

第一段：在临床试验期间以及上市后的大规模接种期间，根据对不良事件反馈的综合分析显示，没有CVST病例出现。

重点是Gamaleya研究所接下来的内容，我们提取一下干货。

-所有基于腺病毒载体平台的疫苗都是不同的，不能直接比较。

-牛津疫苗用的是黑猩猩腺病毒传递抗原，而抗原由S蛋白和组织型纤溶酶原激活剂（tissue—type plasminogenactivator，t-PA）的前导序列组成；强生疫苗用的是Ad26，抗原是经过修饰的S蛋白，但强生疫苗是使用PER.C6细胞系（胚性视网膜细胞）生产的，这种细胞系在其他疫苗中并未广泛使用。

而大卫星疫苗用的是Ad5和Ad26，并没有用t-PA片段，抗原是未修饰的S蛋白，用的是HEK293细胞系，这是一种非常经典的细胞系，长期用于多种生物制品的生产。

因此Gamaleya研究所强调，这些腺病毒载体疫苗在结构和生产技术上都有显著差异，没有理由用一种疫苗的安全性数据来推断另外一种疫苗的安全性。

-和其他疫苗不同，大卫星疫苗采用了四级的纯化技术，包括两级的层析（chromatography）和两级切向流过滤（ tangential flow filtration）技术，有助于获得高度纯化的疫苗，抑制游离DNA的产生。此外，与辉瑞和Moderna疫苗相比，腺病毒载体中的核算体积要低几十倍（1~2mcg vs 50~100mcg）

根据4月9日发表在NEJM的研究，血栓事件的出现，可能是由于疫苗纯化不足或者使用高剂量的DNA，导致大量游离DNA出现，而疫苗本身和DNA/ RNA成分发生不良反应，与PF4因子形成复合物，导致激活血小板的抗体出现。

-Gamaleya研究所打算和其他疫苗企业分享自己的纯化技术，帮助他们减少疫苗的不良反应。

我不知道你们看完了这回应啥感觉，我感受到了俄罗斯人满满的嘲讽啊！

从目前的研究来看，确实不能因为一些腺病毒载体疫苗出现问题，就直接认定其他同样技术的疫苗也存在问题，大卫星疫苗的回复也是非常的有理有据。

不过，作为一种新技术的疫苗，持续的不良反应检测还是需要一直做下去的。在全球新冠疫苗供应紧张的现在，一种疫苗被暂停使用，意味着还有很多人要更长久地暴露在风险当中。

最后，我还是得再感慨一句——毛子真的刚。

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